TUGAS
FORMULASI SEDIAAN OBAT
SUSPENSI
KERING CEFIKSIM TRIHIDRAT
Oleh :
KELOMPOK 2
Putri
Sefrianti 28 05 005
Fatma
Zahra 28 05 006
Hartati
Bawamenewi 28 05 007
Etika
Nila Permata 28 05 008
PROGRAM
STUDI PROFESI APOTEKER
SEKOLAH
TINGGI FARMASI INDONESIA
YAYASAN
PERINTIS
PADANG
2019
A. Formula Awal
Dosis cefiksim trihidrat
yang beredar dipasaran : 200 mg/5 ml. Berdasarkan hal ini, dibuat formula
sebagai berikut:
Sefiksim trihidrat 0,04 g
Avicel
RC-591 1,2%
Sukrosa 67%
Tween
80 0,1%
Natrium
benzoat. 0,1%
Strawberry
Essence 0,25%
Eritrosin
0,01%
B.
Alasan
Pemilihan Bentuk Sediaan
1. Bentuk
sediaan
Bentuk
sediaan yang dipilih adalah sispensi kering
2. Pertimbangan
farmasetik/biofarmasetik
-
Sefiksim trihidrat agak sukar larut dalam
air sehingga dipilih bentuk sediaan dalam bentuk suspensi kering
-
Kenyamanan dan keefektifan dalam
pemakaian atau penggunaan dibandingkan bentuk sediaan lain. Misalnya bentuk
tablet hanya bisa digunakan oleh orang dewasa.
3. Pertimbangan
farmakokinetik
Penggunaan
Sefiksim
trihidrat peroral
tidak diabsorbsi ke sirkulasi sistemik,
penggunaan Sefiksim
trihidrat
ini bekerja secara langsung ditempat yang sakit atau bersifat lokal.
4. Pertimbangan
farmakodinamik
Memberikan
efek yang langsung dan cepat karena bersifat lokal.
C.
Alasan
pemilihan bahan
1.
Sefiksim trihidrat (Martindal, edisi 36)
Berfungsi sebagai zat berkhasiat. Cefiksim
diklasifikasikan sebagai antibakteri generasi ketiga dan diberikan secara oral
dalam pengobatan infeksi yang rentan termasuk gonore, otitis media, faringitis, infeksi saluran pernafasan
bawah, seperti bronkitis, dan infeksi saluran kemih.
2.
Avicel RC -591
Digunakan
sebagai suspending agent, dapat meningkatkan viskositas sediaan Digunakan dalam
kadar lebih dari 1,2% (Hope ed.6). Selain itu juga dapat digunakan sebagai
pengikat yakni dalam rentang 5-20 % ( hope ed.6)
3.
Sukrosa
Digunakan
sebagai pemanis yang dapat menutupi rasa tidak enak dari zat aktif, serta juga
dapat meningkatkan viskositas dari pengencer padat saat suspensi
direkonstitusi. Digunakan dalam kadar 67% ( hope ed. 6)
4.
Tween 80
Sebagai
wetting agent non ionik yang kebanyakan kompatibel dengan eksipien kationik dan
anionik dari obat. Biasanya digunakan dalam kadar kecil dari 0,1%. (hope ed.6).
Dalam pembuatan suspensi penggunaan zat pembasah sangat berguna dalam penurunan
tegangan antar muka partikel padat dan pembawa, sehingga dapat membantu zat
padat terdispersi sempurna dalam larutan. Zat-zat hidrofilik dapat dengan mudah
dibasahi oleh air atau cairan polar lainnya sehingga dapat meningkatkan
viskositas suspensi air dengan besar. Sedangkan zat hidrofilik menolak air,
tetapi dapat dibasahi oleh cairan non polar. Zat hidrofilik biasanya dapat
digabung menjadi suspensi tanpa zat pembasah
5. Natrium
benzoat
Digunakan
sebagai pengawet yang dapat mencegah pertumbuhan mikroorganisme dalam sediaan.
Digunakan pada rentang kadar 0,01-1% ( hope ed.6). Syarat dari pengawet adalah:
-
Pengawet harus efektif terhadap
mikroorganisme spekteum luas
- Pengawet harus stabil secara fisika,
kimia dan biologi selama masa berlaku produk tersebut.
- Pengawet harus tidak toksik,
mensensititasi, larut dengan memadai, dapat bercampur dengan komponen formulasi
lain dan dapat diterima dari segi rasa dan bau pada konsentrasi yang digunakan
7. Strowberry
essens dan eritrosin
Digunakan
sebagai peningkat estetika sediaan dan meningkatkan penerimaan pasien strowberry
essens sebagai pemberi rasa dan eritrosin memberikan warna pink.
D.
Monografi
Bahan Aktif Dan Bahan Tambahan
1.
Cefiximum / Asam Karboksilat Trihidrat / Sefiksim (C16H15N5O7S2,3H2O)
Cefiximum / Asam Karboksilat Trihidrat / Sefiksim (C16H15N5O7S2,3H2O)
2. Avicel
Avicel dikenal juga dengan nama Mikrokristalin
Selulose. Serbuk berwarna putih, tidak berbau dan tidak larut dalam air.
Terdiri dari selulose yang mengalami depolimerasi, yang dibuat dengan jalan
menghidrolisa selulosa kayu yang murni dengan asam. Untuk penggunaan dalam
bidang farmasi ada 2 macam:
a. Yang
dapat membentuk dispersi kolloid dalam air
b.
Yang tidak terdispersi dalam air
3.
Sucrosum (Sukrosa)
Sukrosa adalah gula yag diperoleh dari
Saccharum officinarum Linné (Famillia
Gramineae), Beta vulgaris Linné (Famillia Chenopodiaceae)
dan sumber-sumber lain. Tidak mengandung bahan tambahan. Pemerian : hablur
putih atau tidak berwarna; massa hablur atau berbentuk kubus, atau serbuk
hablur putih; tidak berbau;rasa manis, stabil diudara. Larutannya netral
terhadap lakmus. Kelarutan : sangat
mudah larut dalam air; lebih mudah larut dalam air mendidih; sukar larut
dalam etanol; tidak larut dalam kloroform dan dalam eter (FI IV, 762).
4.
Polysorbatum-80 (Tween 80)
Polysorbatum-80 adalah hasil
kondensasi oleat dari sorbital dan anhidridanya dengan etilenoksida. Tiap
molekul sorbital dan anhidridanya berkondensasi dengan lebih kurang 20 molekul
etilenoksida. Pemerian : cairan kental seperti minyak; jernih, kuning : bau
asam lemak, khas. Kelarutan : mudah larut dalam air,dalam etanol (95%) P, dalam
etil asetat P dan dalam metanol P; sukor larut dalam parafin cair P dan dalam
minyak biji kapas P .
5.
Natrium Benzoat (C7H5NaO2)
BM 144,11
Natrium Benzoat mengandung tidak kurang
dari 99,0% dan tidak lebih dari 100,5% C7H5NaO2, dihitung terhadap zat
anhidrat. Pemerian granul atau serbuk hablur, putih; tidak berbau atau praktis
tidak berbau; stabil di udara. Kelarutan Mudah larut dalam air, agak sukar
larut dalam etanol dan lebih mudah larut dalam etanol 90%. Identifikasi
Menunjukkan reaksi Natrium cara A dan B dan Benzoat seperti tertera pada uji
identifikasi umum (FI V, 892).
6.
Strawberry Essence (Handbook of
pharmaceutical, 6).
Rumus molekul : C16H19N3O4S
BM :
349,40
BJ :
1,49 G/cm3
pH :
5,3
Pemerian :
cairan jernih berwarna merah
Kelarutan :
larut dalam air dan alkohol 90%
Kegunaan :
pewarna dan pewangi
Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik sejuk dan
kering,
terhindar dari cahaya matahari
7.
Eritrosin (Martindale, edisi 36).
Rumus molekul : C20H614Nu2O5
BM :
897,9
Pemerian :
serbuk halus berwarna merah
Kelarutan :
larut dalam air
Stabilitas :
tidak stabil terhadap udara
Kegunaan :
bahan pewarna
Penyimpanan : wadah kedap udara, tidak tembus
cahaya
E. Perhitungan Dan Penimbangan Bahan
No
|
Nama
Obat
|
Skala
labolatorium
|
Skala
pilot
|
Skala
industri
|
||
Tiap
ml
|
60
ml (1 botol)
|
125
botol (7,5 L)
|
60
L
(1000
botol)
|
480
L (8000 botol)
|
||
1
|
Cefiksim
trihidrat
|
0,04
mg
|
0,04
mgx 60 = 2,4 g
|
300
g
|
2,4
kg
|
19,2
kg
|
2
|
Avicel
RC-591
|
1,2%
|
1,2/100x
60 =
0,72
g
|
90
g
|
720
g
|
5,76
kg
|
3
|
Sukrosa
|
67%
|
67/100
x 60 = 40,2 g
|
5,025
kg
|
40,2
kg
|
321.,6
kg
|
4
|
Tween
80
|
0,1%
|
0,1/100
x 60 = 0,06 g
|
7,5
g
|
60
g
|
480
g
|
5
|
Natrium
benzoat
|
0,1%
|
0,1/100
x 60 = 0,06 g
|
7,5
g
|
60
g
|
480
g
|
6
|
Strawberry
essence
|
0,25%
|
0,25/100
x 60= 0,15 g
|
18,75
g
|
150
g
|
1,2
kg
|
7
|
Eritrosin
|
0,01%
|
0,01/100x
60 = 0,006 g
|
0,75
g
|
6
g
|
48 G
|
F. Cara Kerja
1. Pemeriksaan
mesin pencampur, pengayakan granul dan pengeringan
2. Pemeriksaan
kebersihan wadah
3. Penggerusan
Cefixime tryhidrat dalam wadah baja tahan karat sampai halus dengan menambah
tween 80 (M1)
4. Penggerusan
Sukrosa sampai halus + Avicevl RC-591 + (M1) + Natrium Benzoat + eritrosin + strawberry
essense di campurkan sampai homgen
5. Diayak
menggunakan mesh 20
6. Selanjutnya
dimasukkan ke dalam mesin pengering granul pada suhu 40-50°C
7. Setelah
kering diayak kembali menggunakan mesh 40
8. Dimasukkan
ke dalam wadah, diberi etiket dan brosur
9. Dimasukkan
ke dalam kotak
G.
Evaluasi
1.
Uji fisik
a.
Organoleptis (FI ed IV, 1995)
-
Persyaratan :
Pemeriksaan
organoleptik yang dilakukan meliputi bau, warna, dan rasa dari sediaan suspense
kering sehingga diketahui tampilan dari sediaan tersebut dari dalam keadaan
baik.
-
Cara penetapan :
Dilakukan
dengan cara melihat warna, mencium bau, dan merasakan rasa suspensi kering.
b. Uji
Kadar Air (ASEAN countries, 1993)
-
Persyaratan :
Kadar
air untuk sediaan obat tidak lebih dari 10 %
-
Cara penetapan :
Dengan
metode titrimetri :
Masukkan
35 mL air hingga 40 mL methanol atau pelarut lain yang sesui ke dalam labu
titrasi, dan titrasi dengan pereaksi (kari fischer) sampai titik akhir secara elektrometrik
atau visual untuk menetapkan kelembaban yang mungkin ada. Tambahkan segera
larutan uji, campur dan titrasi dengan pereaksi sampai titik akhir secara
elektrometrik atau visual. Hitung kadar air dalam zat uji dalam mg dengan rumus
:
S X F
Dimana S = Volume dalam mL pereaksi
dan F = Faktor kesetaraan air dari
pereaksi
c. Uji
Laju Alir (Lachman L, Lieberman HA, Kaning JL.1994)
-
Persyaratan :
Semakin besar nilai laju alir dari
suspense kering maka laju alir akan semakin baik dan suspense kering tersebut
semakin mudah dituang.
-
Cara penetapan :
Sebanyak 10 gram suspensi kering
dimasukkan dalam corong pada alat uji dan diratakan. Waktu yang diperlukan
seluruh granul untuk melalui corong tersebut dicatat. Laju alir dapat dinyatakan
sebagai banyaknya gram serbuk yang melewati celah mesin per detik.
d. Massa
Jenis (FI ed IV, 1995)
-
Persyaratan : Æ¿ < 1,00 g/cm³
-
Cara penetapan :
Piknometer kosong yang bersih dan kering
ditimbang (a). kemudian aquadest dimasukkan ke dalam piknometer dan ditimbang
beratnya (b). piknometer dibersihkan dan dikeringkan. Suspensi dimasukkan ke
dalam piknometer, kemudian ditimbang beratnya (c). Massa jenis suspensi
ditantukan menggunakan persamaan :
Ç· = 
e. Uji
Distribusi Ukuran Pertikel (FI ed IV, 1995)
-
Persyaratan : pemeriksaan ikuran
pertikel > 1-100 µ
-
Cara penetapan;
Sebanyak
20 gram suspensi kering ditimbang kemudian dimasukkan dan diratakan dalam
ayakan bertingkat. Alat dioperasikan pada kecepatan 15 rpm selama 20 menit.
Setiap granul yang tertahan pada masing-masing ayakan ditimbang dan dihitung
persentasenya.
f. Homogenitas
(FI ed III, 1979)
-
Persyaratan :
suspensi
yang homogen akan memperlihatkan jumlah/distribusi ukuran pertikel yang
relative hamper sama (suspensi dikocok lebih dulu).
-
Cara penetapan;
Sampel
diteteskan pada berbagai kaca objek lain sehingga terbentuk lapisan tipis.
Partikel diamati secara visual.
g. Volume
sedimentasi (Lachman, 1994)
-
Persyaratan :
Bila
F = 1 dinyatakan sebagai “ flocculation equilibrium”, merupakan sediaan yang
baik. Demikian bila F mendekati 1.
Bila
F > 1, terjadi “floc” sangat longgar dan halus sehingga volume akhir lebih
besar dari volume awal, maka perlu ditambahkan zat tambahan.
-
Cara penetapan :
Sedimen
dimasukkan ke dalam tabung sedimen yang berskala
Volume
yang diisikan merupakan volume awal (VO)
Setelah
beberapa waktu/hari, amati volume akhir dengan terjadinya volume sedimentasi,
volume tersebut diukur (VO)
Hitung
volume sedimentasi (F)
F
= 
Buat
kurva/grafik antara F (sumbu y) terhadap waktu (sumbu x)
h. Kemampuan
Redispersi (Lachman, 1994)
-
Persyaratan :
Kemampuan
redispersi baik bila suspense dapat terdispersi dengan mudah pada umumnya
memiliki nilai F yang tinggi karena rendahnya nilai F mengindikasikan
terjadinya caking.
-
Cara penetapan ;
Penetapan
redispersi dapat dilakukan setelah evaluasi volume sidementasinya selesai
dilakukan. Tabung reaksi berisi suspensi yang telah dievaluasi volume
sidementasinya diputar 180 derajat dibalikan ke posisi semula.
i.
Penentuan sudut istirahat (Ansel, HC,
1989)
-
Persyaratan ;
Kriteria
sudut istirahat
É‘
< 25°, istimewa
25°
< É‘ < 40°, sedang (diperbaiki dengan glidan)
É‘
> 40°, sangat jelek (diperbaiki dengan glidan)
-
Cara penetapan :
Sejumlah
massa dimasukkan ke dalam corong alat uji laju alir. Massa yang jatuh akan
membentuk bukit, sudut istirahat diperoleh dengan cara menghitung contangent
antara tinggi bukit dari suspensi kering yang terbentuk dan garis tengah antar
bukit.
É‘ = arc tg h/r
Dimana
:
É‘
= sudut istirahat
h
= tinggi bukit
r
= jari-jari alas bukit
j.
Uji Waktu Rekonstitusi (FI ed IV, 1995)
-
Persyaratan ;
Semakin
cepat waktu rekonstitusi maka sediaan tersebut semakin baik.
-
Penetapan ;
Sebanyak
10 gram suspensi kering ditimbang dan dimasukkan kedalam wadah sachet, lalu
dimasukkan dalam 200 mL air. Setiap formulasi diberikan dua perlakuan yaitu rekonstitusi
dengan air pada suhu 40°C dan 80°C pengamatan dilakukan terhadap kecepatan
suspensi kering tersuspensi, semakin cepat waktu rekonstitusi maka sediaan
tersebut semakin baik.
k. Uji
Viskositas (Martin A, Swarbrick J & Cammarata A, 1993)
-
Persyaratan ;
Waktu
pengukuran paling baik adalah minimun 30 detik.
-
Cara penetapan ;
Larutkan
10 gram suspensi kering dalam 200 mL air, kemudian masukkan ke dalam tabung
pada viscometer, hitung waktu yang dibutuhkan bola untuk melewati tanda pada
tabung.
l.
Penentuan Volume Terpindahkan ((FI ed
IV,1995)
-
Persyaratan :
·
Volume tiap campuran : volume rata-rata
suspensi yang diperoleh dari 10 wadah tidak kurang dari 10 % dan tidak satupun
volume wadah yang kurang dari 95 % dari volume yang dinyatakan di etiket.
·
Jika A adalah volume rata - rata yang
kurang dari 100 % yang tertera pada etket akan tetapi tidak ada satu wadahpun
kurang dari 95 % dari volume yang tertera pada etiket atau B tidak lebih dari
satu wadah volume kurang dari 95 % tetapi tidak kurang dari 90 % dari volume,
lakukan pengujian terhadap 20wadah tambahan . volume rata-rata suspensi yang
diperoleh dari 30 wadah tidak kurang dari 100 % dari volume yang tertera pada
etiketdan tidak lebih dari satu 30 wadah volume kurang dari 95 %, tetapi tidak
kurang dari 90 % seperti yang tertera pada etiket.
-
Cara penetapan :
a. Pilih
tidak kurang dari 30 wadah
b. Kocok
isi 10 wadah satu persatu, atau bila serbuk yangdikonstitusi maka konstitusi 10
wadah dengan pembawa seperti tertera pada etiket yang diukur secara seksama dan
campur.
c. Tuang
isi perlaha-lahan dari tiap wadah kedalam gelas ukur kering terpisah dengan
kapasitar gelas ukur tidak lebih dari 2,5 kali volume yang diukur dan telah di
kalibrasi secara hati-hati untuk menghindari pembentukan gelembung udara pada
waktu penuangan dan didiamkan selama tidak lebih dari 30 m3nit. Jika telah
bebas dari gelembung udara, ukur volume tiap campuran.
2. Uji
Kimia
a. Uji
pH (FI ed IV, 1995)
-
Persyaratan ;
pH
antara 6-8
-
Cara penetapan :
Menggunakan
pH meter. Sebelum digunakan, periksa elektroda dan jembatan garam. Kalibrasi pH
meter. Bilas elektroda dan sel beberapa kali dengan larutan uji dan isi sel
dengan sedikit larutan uji . baca harga pH. Harga pH yang ditunjukkan merupakan
pH sediaan.
b. Identifikasi
cefixim (EP, 2014)
-
Metode : kromatografi Cair kinerja
tingg
3. Uji
Mikrobiologi
a. Uji
Batas Mikroba (FI ed IV, 1995)
-
Persyaratan :
Jika
tidak ditemukan koloni dalam enceran awal 1 ; 10 nyatakan hasil pengujian
sebagai kurang dari 10 mikroba per mL specimen.
-
Cara penetapan :
Kedalam
setiap tabung dari 14 tabung berukuran sama tambahkan masing-masing 9 mL media
FSDC steril. Pisahkan 12 tabung dan bagi dalam 4 kelompok yang masing-masing
terdiri dari 3 tabung. 1 kelompok sebagai control dan 3 kelompok lain sebagai :
1 kelompok (“ 100”), kelompok 2 (“10”), kelompok 3 (“1”), dan 2 tabung lainnya
masing-masing dinyatakan sebagai tabung A dan tabung B. kedalam masin-masing tabung kelompok 1
(“100”) dan tabung A dimasukkan 1 mL larutan atau suspensi specimen dan campur.
Dari tabung A di pipet 1 mL kedalam tabung B, dan campur. Tabung A dan tabung B
masing-masing akan berisi 100 mg dan 10 mg specimen. Kedalam masing-masing
kelompok 2 (“10”) tambahkan 1 mL dari tabung A, dan ke dalam masing-masing
tabung kelompok 3 (“1”) tambahkan 1 mL dari tabung B. buang sisi isi dari
tabung A dan tabung B. tutup baik-baik semua tabyng dan inkubasikan, setelah inkubasi
amati adanya pertumbuhan di dalam tabung, ketiga tabung control akan tetap
jernih, dan berdasarkan ada tidaknya pertumbuhandi kelompok 1, kelompok 2,
kelompok 3.
b. Uji
Potensi untuk Antibiotik (Wattimena et
al., 1991)
Penetapan
aktivitas antibiotik secara invitro dapat dikelompokkan kedalam du acara yaitu:
1. Cara
difusi agar menggunakan cakram kertas, silinder atau cekungan sebagai reservoir
antibiotik.
Difusi adalah perpindahan posisi molekul secara acak
dari suatu tempat ke tempat lain. Menurut hokum Fick, larutan antibiotik yang
bersdifusi dalam media agar akan terjadi gradien konsentrasi dimana dalam
interval waktu tertentu akan menunjukkan suatu kecepatan difusi. Pada penetapan
potensi cara difusi agar zat yang akan diperiksa berdifusi dari pecadang lalu
masuk ke dalam media agar yang telah diinokulasi dengan bakteri uji kemudian
menghambat pertumbuhan bakteri. Bakteri uji baik berbentuk vegetatif/bentuk
sporanya, pada inkubasi setelah fase log, akan membaik sampai kesuatu tingkat
dimana terdapat cukup sel-sel yang akan mengadsorpsi antibiotic sehingga
mencegah difusi selanjutnya dari antibiotik sehingga mencegah difusi
selanjutnya dari antibiotik dan terbentuk batas daerah hambatan pertumbuhan .
Tiga Teknik dalam menetapkan potensi berdasarkan
difusi agar cara lempeng:
a. Teknik
cawan piringan kertas
Metode
cawan piringan kertas merupakan teknik yang paling umum dipakai untuk
menetapkan kerentanan mikroorganisme terhadap antibiotik. Piringan-piringan
kertas kecil yang mengandung zat aktif berbeda-beda dalam jumlah tertentu
diletakkan pada permukaan cawan yang telah diinokulasi. Setelah inkubasi,
dilakukan pengamatan terhadap adanya zona penghambatan (daerah bening) di
sekeliling piringan yang menunjukkan bahwa organisme itu dihambat
pertumbuhannya oleh zat tersebut yang merembes dari piringan kedalam agar.
Dalam Teknik ini harus diketahui jumlah zat microbial yang terkandung dalam
piringan kertas, begitu pula medium ujinya, jumlah inoculum, keadaan inkubasi,
dan perincian lainnya.
b. Teknik
perforasi
Agar
yang masih cair pada suhu 37°C dicampurkan dengan suspensi bakteri pada cawan
petri steril, dibiarkan memadat. Setelah agar memdat, dibuat lubang-lubang
dengan perforator dan kedalam lubang tersebut dimasukkan zat yang akan diuji
aktivitas antibakterinya kemudian di inkubasi selama 18-24 jam pada suhu 37°C.
Aktivitas antibakteri dapat dilihat dari daerah hambatan yang terjadi
disekelilingnya berupa daerah bening.
c. Teknik
silinder
Enam
silinder tahan karat dijatuhkan diketinggian 12 mm kepermukaan inokulum pada
cawan petri. Jarak antara titik tengah silinder dengan silinder lainnya kurang
lebih 28-30 mm. silinder diisi dengan larutan pembanding dan sediaan uji
sedemikian rupa sehingga letak silinder yang berisi larutan pembanding dan uji
berselang-seling, cawan diinkubasikan pada suhu 30-35°C selama 16-18 jam.
Silinder diangkat dan diameter daerah hambat diukur.
2. Cara
turbidimetri pada media cair
Metode
turbidimetri berdasarkan atas hambatan pertumbuhan biakan mikroba dalam larutan
serba sama antibiotik yang ditunjukkan oleh kekeruhan media pertumbuhan
mikroorganisme dan diukur dengan alat yang sesui misalnya spektrofotometer.
H. Etiket, Brosur dan Kotak
1. Etiket
2. Brosur
3. Kotak
DAFTAR PUSTAKA
Aiache, J. M., dan Devissaguet,
J. Ph., 1993, Farmasetika 2 Biofarmasi
diterjemahkan oleh Dr. Widji Soeratri, Edisi kedua, Hal 405-433, Airlangga
University Press, Surabaya
Allen, L.V. 2009. Hanbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth
Edition. London. Pharmaceutical press and American Pharmacist Asspsiation.
Anonim. 1995. Farmakope Indonesia. Edisi IV. Departemen Kesehatan Republik
Indonesia. Jakarta.
Anonim. 1979. Farmakope Indonesia. Edisi III.
Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta.
Ansel, H.C. 1989. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. Edisi
IV. UI Press. Jakarta.
Lachman, L., Liwbarman, H. A.
1994. Teori dan Praktek Farmasi Industri.
Edisi II. UI Press. Jakarta
Martindale. (2009). The Complete Drug References 36th Edition.Pharmaceutical
London Chicago
Wattimena.1991. Farmakodinamik dan Terapi Antibiotik. Gajah
Mada Univercity Press, Yogyakarta
